Archívny článok
Autor: Martina Podžubanová
Chlórpromazín a úsvit novej doby
Historické okienko
Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie približne každý štvrtý človek na planéte v súčasnosti alebo niekedy v priebehu svojho života trpí či trpel psychickou poruchou. Hoci v minulosti boli postupy používané v terapii duševných ochorení značne drastické a netešili sa z veľkých úspechov, momentálne máme k dispozícii mnoho efektívnych spôsobov liečby, ktoré pacientom prinášajú úľavu a pomáhajú im vrátiť sa späť do sveta zdravých. Ich príbeh sa začal písať v 50. rokoch 20. storočia a ich vlajkovou loďou sa stal chlórpromazín.
Chlórpromazín je liečivo zo skupiny antipsychotík, podľa chemickej štruktúry sa radí k derivátom fenotiazínu. Hoci bol pôvodne vyvíjaný ako antihistaminikum, používa sa v terapii schizofrénie a bol vôbec prvým psychofarmakom využívaným v praxi. Z farmakologického hľadiska patrí medzi klasické (konvenčné) antipsychotiká so sedatívnym účinkom. Aj po vyše šesťdesiatich rokoch od jeho prvej syntézy patrí chlórpromazín medzi najspoľahlivejšie antipsychotiká používané v praxi.
To tu ešte nebolo
Na príklade chlórpromazínu možno ľahko demonštrovať, o koľko jednoduchšie (a ľahkovážnejšie) bolo pred polstoročím uvádzanie nového lieku na trh. Písal sa začiatok päťdesiatych rokov 20. storočia a v laboratóriách spoločnosti Rhône-Poulenc vo Francúzsku prebiehal výskum zameraný na vývoj nových antihistaminík. Výskumnému tímu, ktorý viedol chemik Paul Charpentier a ktorý sa zaoberal látkami voľne odvodenými od difenhydramínu, sa podarilo okrem iných molekúl vytvoriť aj látku promazín. Už v roku 1952 bol promazín, od ktorého sa očakávali antihistaminické vlastnosti, použitý v pokusoch Henri-Marie Laborita, chirurga francúzskeho námorníctva. Laborit v tom čase pracoval na vytvorení zmesi liečiv, ktorá by umožnila uvedenie pacientov do stavu umelej hibernácie, čoho podmienkou bolo aj zníženie telesnej teploty pacienta. Promazín sa v tejto oblasti preukázal ako perspektívne liečivo a bol podrobený ďalšiemu skúmaniu. Charpentier v spolupráci s vedúcou oddelenia farmakológie Simone Courvoisier vyvinul (okrem iných) aj variant obsahujúci atóm chlóru, ktorý neskôr získal názov chlórpromazín. Simone Courvoisier následne skúmala vlastnosti novej zlúčeniny a v pokusoch s potkanmi prišla na zaujímavé zistenie. Experimentálne potkany boli najprv špeciálnym spôsobom natrénované. Dná klietok, v ktorých boli hlodavce zatvorené, boli napojené na zdroj elektrického napätia a pri zvuku zvončeka začal obvodom prechádzať elektrický prúd. Ak nechceli potkany dostať ranu, museli sa vyšplhať po lanku zavesenom zo stropu klietky a dostať sa na vyvýšenú plošinu, ktorá na zdroj napätia napojená nebola. Zdravé potkany sa pomerne rýchlo naučili, že na zvuk zvončeka musia začať šplhať. Po podaní chlórpromazínu však potkany na zvonček ani po zapnutí elektrického obvodu nereagovali. Nešlo o uspanie, pretože potkany boli stále bdelé a ostražité, chlórpromazín však u nich vyvolal stav nezáujmu, aký dokázal modifikovať naučenú reflexnú odpoveď. Išlo o dosiaľ nepozorovanú reakciu na liečivo, ktorá nezostala nepovšimnutá.
Významný v aktivite
Spoločnosť Rhône-Poulenc si uvedomovala, že nové liečivo má potenciál, a rozhodla sa poskytnúť ho lekárom na skúmanie na ľuďoch. Jedným z prvých odborníkov, ktorí dostali vzorky, bol aj ich spomínaný blízky spolupracovník Henri-Marie Laborit. Laborit si pomerne skoro uvedomil, že chlórpromazín možno perspektívne využiť v terapii psychiatrických pacientov, ktorí by tak neboli odsúdení na zvieracie kazajky, izoláciu a podobné praktiky. Vlažný postoj k týmto terapeutickým postupom mali aj psychiater Jean Delay a jeho hlavný asistent Pierre Deniker, pracovníci nemocnice Saint-Anne v Paríži. Keď sa Deniker dopočul o chlórpromazíne, na jeho žiadosť im spoločnosť Rhône-Poulenc zaslala vzorky liečiva na vyskúšanie. Hoci prvé pokusy s psychiatrickými pacientmi mal v tom čase chlórpromazín už za sebou, Delay a Deniker boli prvými, ktorí vyskúšali chlórpromazín nie v zmesi liečiv, ale ako jedinú podanú látku. Výsledky boli viac než uspokojivé – liečivo dokázalo efektívne potlačiť halucinácie pacientov, spomalilo ich reakcie na externé podnety a bez vplyvu na dráždivosť a intelekt potlačilo pocity úzkosti. Na základe týchto a iných zistení predstavila v decembri 1952 (len približne dva roky po prvej syntéze) spoločnosť Rhône-Poulenc liek s obsahom chlórpromazínu pod názvom Largactil (z anglického large in activity) celej francúzskej zdravotníckej komunite. Largactil sa mal používať v širokom spektre indikácií – v chirurgii aj v psychiatrii, pri závislosti od morfínu, nevoľnosti, zvracaní či kŕčoch.
V 19.
storočí boli psychiatrickí pacienti odsúdení na tvrdé praktiky, medzi
najčastejšie patrilo používanie zvieracej kazajky.
Koniec ústavom
Že bol chlórpromazín naozaj revolučným liečivom, si všimli aj za oceánom. Farmaceutická spoločnosť Smith, Kline and French (dnešná GlaxoSmithKline) už dlhšie hľadala európsku spoločnosť, s ktorou by mohla spolupracovať. V Rhône-Poulenc videli sľubného partnera, prostredníctvom ktorého by nové liečivo chlórpromazín mohli dostať na americký trh. Netrvalo dlho a výskumníci spoločnosti Smith, Kline and French sa pustili do pokusov na zvieratách a klinických skúšaní, ktoré celkovo zahŕňali vyše 2 000 lekárov a ich pacientov v USA a v Kanade. Keď v roku 1954 americká FDA schválila používanie chlórpromazínu v psychiatrii a ako prostriedok proti nevoľnosti a zvracaniu, Smith, Kline and French liečivo uviedli na trh pod obchodným názvom Thorazine a zaznamenali s ním veľký úspech – v priebehu prvých ôsmich mesiacov bol liek podaný viac než dvom miliónom pacientov. To však zďaleka nebolo všetko. S úspechom novej terapie psychiatrických pacientov klesol počet hospitalizovaných v ústavoch pre mentálne chorých za jediný rok o viac než 100 000. Na mentálne choroby sa odborná i laická verejnosť začala pozerať novým spôsobom, ktorý postihnutých neodsudzoval na doživotnú izoláciu a umožňoval ich návrat k plnohodnotnému životu. V priebehu nasledujúcich rokov sa na trh dostávali ďalšie a ďalšie liečivá, ktoré vytvorili celkom novú skupinu liečiv (psychofarmaká) a ktorých používanie viedlo k postupnému rušeniu blázincov a iných prežitkov, ktoré v modernej terapii pacientov viac nemali miesto. I keď chlórpromazín nebol univerzálnym liečivom a dodnes okrem benefitov prináša aj nežiaduce účinky (napríklad extrapyramídový syndróm), na jeho obrovský prínos na poli farmácie a medicíny sa len tak ľahko nezabudne.
Článok vyšiel v časopise Farmakoviny, číslo 3, akademický rok 2019/2020. Celé číslo nájdete na odkaze https://issuu.com/farmakoviny/docs/combinepdf.
Zdroje:
DOLEŽAL, M. a kol. Farmaceutická chemie léčiv působících na centrální nervový systém. 1. vyd. Praha: Karolinum, 2013. 188 s. ISBN 978-80-246-2382-5
SLATER, L. The Drugs That Changed Our Minds: The history of psychiatry in ten treatments. 1. vyd. Londýn: Simon and Schuster, 2018. 320 s. ISBN 978-1471136917