Archívny článok

Autor: Peter Novák

 

Adamsov-Oliverov sydróm

 

Adamsov-Oliverov syndróm (AOS) je zriedkavé ochorenie charakterizované abnormalitami vývoja kože a malformáciami rúk a nôh.

 

Celková charakteristika ochorenia

Adamsov-Oliverov syndróm (AOS) je zriedkavá vrodená porucha, ktorú pôvodne opísali v roku 1945 americký pediatrický kardiológ Forrest H. Adams a klinický genetik Clarence Paul Oliver v rodine s ôsmimi postihnutými členmi. Najcharakteristickejšími znakmi tohto syndrómu sú vrodené chyby pokožky hlavy a anomálie koncových končatín. Medzi ďalšie prejavy patrí rázštep pery alebo podnebia, škvrnitá pokožka, slabý rast, malformácie kardiovaskulárneho systému a centrálneho nervového systému (CNS), anomálie močového systému a mentálna retardácia. Abnormality vnútorných orgánov môžu byť smrteľné a ovplyvňujú dĺžku života pacienta.

 

Fyzické nálezy spojené s Adamsovým-Oliverovým syndrómom (napr. chyby pokožky hlavy a abnormality prstov na rukách a na nohách) sa môžu od prípadu k prípadu veľmi líšiť (premenlivá expresia). Okrem toho sa rôzne charakteristiky spojené s touto poruchou nemusia prejaviť u všetkých, ktorí gén dedia (neúplná penetrácia).

 

Niektorí vedci sa domnievajú, že fyzické prejavy spojené s Adamsovým-Oliverovým syndrómom môžu byť výsledkom prerušeného prietoku krvi určitými tepnami počas vývoja plodu. Sekvencia prerušenia dodávky krvi podkľúčnej tepny (SASDS) je väčšinou považovaná za príčinu výskytu skupiny vývojových porúch v dôsledku narušenia prietoku krvi cez určité tepny (podkľúčna tepna, vertebrálna tepna či rôzne vetvy iných artérií) vyvíjajúceho sa plodu. Medzi tieto poruchy patrí Polandov syndróm, Klippelov-Feilov syndróm, Moebiusov syndróm a Sprengelova deformita.

 

Zdá sa, že väčšina prípadov AOS je podmienená autozomálne dominantným typom dedičnosti. Dominantné genetické poruchy sa vyskytujú, keď je na vznik konkrétneho ochorenia nevyhnutná iba jedna kópia abnormálneho génu. Abnormálny gén môže byť zdedený buď od rodiča, alebo môže byť výsledkom novej mutácie u postihnutého jedinca. Riziko prenosu abnormálneho génu z postihnutého rodiča na potomka je 50 % pre každé tehotenstvo. Riziko je rovnaké pre mužov i ženy.

 

Pri tomto ochorení bola taktiež zaznamenaná autozomálna recesívna dedičnosť. Recesívne genetické poruchy sa vyskytujú, keď jedinec zdedí dve kópie abnormálneho génu pre rovnakú vlastnosť, jednu od každého rodiča.

 

Patofyziológia ochorenia

Na vývoji AOS sa podieľa veľa génov. Predpokladá sa, že za autozomálnou dominantnou formou ochorenia je skrátená mutácia v géne ARHGAP31, ktorá kóduje proteín aktivujúci GTP-ázu zodpovedný za transport proteínov a rast buniek. Ďalšie gény zapojené do tejto formy sú DLL4, NOTCH1 a RBPJ. Napriek dedičskému vzoru sú intrafamiliálne rozdiely v prezentácii významné. Autozomálne recesívne ochorenie je spôsobené mutáciou v DOCK6 géne podieľajúcom sa na organizácii aktínového cytoskeletu.

 

Gény vedúce k AOS majú rôzne individuálne riziká. Za zmienku stojí, že postihnutie pacientov s mutáciou v géne ARHGAP31 je menej neurologického charakteru, zatiaľ čo pacienti s mutáciou v géne RBPJ vykazujú vysoký výskyt intelektuálnych porúch. Mutácie NOTCH1 a DLL4 sú spojené najmä s kardiovaskulárnymi komplikáciami.

 

Medzi ďalšie navrhované mechanizmy patrí vaskulárne postihnutie in utero. Abnormality lebečných vrcholov a končatín podporujú hypotézu zhoršeného obehu počas intrauterinného vývoja. Ďalšia podpora pre trombotické príhody in utero zahŕňa správy o AOS s rozšírenými žilkami pokožky hlavy, konstrikčnými krúžkami, pľúcnou hypertenziou, periventrikulárnou leukomaláciou a záhybmi sietnice.

 

Ďalšia navrhovaná etiológia AOS zahŕňa abnormálnu tvorbu pericytov. V myšacom modeli, v ktorom mali myši deficit ALK1, bola vykázaná zlá migrácia a tvorba pericytov. Pericyty sú bunky nevyhnutné pre vývoj malých ciev. Zmenené pericyty môžu viesť k poškodeniu krvných ciev v koži, pod lebkou, srdcom a distálnymi končatinami.

 

Medzi iné teórie patrí narušenie vnútromaternicového vaskulárneho vývoja, narušenie fetálnych membrán, vnútromaternicové traumy alebo kompresie, vnútromaternicová herpetická infekcia alebo vystavenie účinkom liekov.

 

Klinické príznaky ochorenia

Fyzické abnormality spojené s Adamsovým-Oliverovým syndrómom sa u postihnutých osôb veľmi líšia. Aj keď niektoré prípady môžu byť veľmi mierne, iné môžu byť závažné. Najčastejšie sú nálezy na končatinách a pokožke hlavy.

 

Lézie pokožky hlavy

Dojčatá s Adamsovým-Oliverovým syndrómom môžu mať na pokožke hlavy jednu alebo viac zjazvených oblastí. Hĺbka a veľkosť lézií sa veľmi líšia od prípadu k prípadu. U niektorých postihnutých jedincov môže dôjsť k ulcerácii alebo infikovaniu lézií na pokožke hlavy. Avšak vo väčšine prípadov sa tieto kožné lézie hoja bez liečby (spontánne) počas niekoľkých prvých mesiacov života. U niektorých detí s Adamsovým-Oliverovým syndrómom môžu byť pod kožnými léziami zjavné abnormálne široké krvné cievy. V závažných prípadoch môžu tieto krehké rozšírené cievy krvácať alebo byť spojené so základným kostným defektom vrátane absencie kostí v určitých oblastiach lebky. Vo veľmi závažných prípadoch môže dôjsť k odhaleniu určitých tkanív pod lebkou, čo vedie k zvýšenej náchylnosti k nadmernému krvácaniu a bakteriálnym infekciám, napríklad k meningitíde. Poruchy pokožky hlavy spojené s Adamsovým-Oliverovým syndrómom pripomínajú ochorenie aplasia cutis congenita.


Aplasia cutis congenita je zriedkavé dedičné ochorenie dojčiat charakterizované nedostatkom kože a vlasov v určitých miestach, najčastejšie na pokožke hlavy. V niektorých prípadoch môže byť ovplyvnený aj driek, ruky alebo nohy. Dotknuté oblasti sú pokryté tenkou priesvitnou membránou. Niektorí postihnutí jedinci môžu vykazovať iba neprítomnosť kože, zatiaľ čo iníu iných sa môže pridružiť aj abnormálny vývoj základných tkanív. Aplasia cutis congenita sa môže dediť ako autozomálne dominantný alebo recesívny genetický znak.

 

Malformácie prstov

U dojčiat s Adamsovým-Oliverovým syndrómom sa taktiež vyskytujú malformácie prstov na rukách alebo nohách. Niektoré postihnuté deti môžu mať abnormálne krátke prsty z dôvodu nedostatočného vývoja alebo absencie určitých kostí v rukách a nohách (záprstné kosti alebo články prstov). V závažných prípadoch môžu prsty čiastočne alebo úplne chýbať. Postihnutí jedinci môžu mať tiež zrastené prsty (syndaktýlia) a nedostatočne vyvinuté (hypoplastické) nechty. Vo všeobecnosti je postihnutie dolných končatín závažnejšie.

 

Poruchy kardiovaskulárneho systému

Asi 20 % detí s Adamsovým-Oliverovým syndrómom môže mať pridruženú srdcovú chybu, ktorá je prítomná pri narodení, ako sú chyby komorového septa (VSD). VSD sa môže vyskytnúť v ktorejkoľvek časti komorového septa. Veľkosť a lokalizácia defektu určujú závažnosť symptómov. Porucha malého komorového septa sa môže sama uzavrieť alebo sa stať menej významným defektom, keď dieťa dozrieva a rastie. Porucha strednej veľkosti môže mať vplyv na schopnosť srdca efektívne pumpovať krv do pľúc a do zvyšku tela (kongestívne zlyhanie srdca). Medzi príznaky spojené so srdcovým zlyhaním môžu patriť abnormálne rýchla frekvencia dýchania (tachypnoe), sipot, neobvykle rýchly srdcový rytmus (tachykardia), zníženie rýchlosti rastu a  ďalšie symptómy. Medzi ďalšie vrodené srdcové chyby spájané s Adamsovým-Oliverovým syndrómom patria poruchy predsieňového septa (ASD), pravá komora s dvojitým vývodom (stav, pri ktorom aorta a pľúcna tepna nesprávne vychádzajú z pravej komory) a tzv. Fallotova tetralógia.


Fallotova tetralógia je zriedkavý stav spôsobený kombináciou štyroch srdcových chýb, ktoré sú prítomné pri narodení. Tieto chyby ovplyvňujúce štruktúru srdca spôsobujú odtok krvi s nedostatkom kyslíka zo srdca do zvyšku tela. Dojčatá a deti s Fallotovou tetralógiou majú zvyčajne namodro sfarbenú pokožku, pretože ich krv neobsahuje dostatok kyslíka.

 

Poruchy centrálnej nervovej sústavy

Medzi ďalšie symptómy u detí s Adamsovým-Oliverovým syndrómom patria abnormality centrálneho nervového systému. V niektorých prípadoch sa u postihnutých detí vyvinie aj porucha známa ako cutis marmorata telangiectatica congenita (CMTC). CMTC je zriedkavé dedičné ochorenie charakterizované neobvyklými sfarbenými škvrnami kože spôsobenými rozšírenými povrchovými krvnými cievami (livedo reticularis telangiectases). Výsledkom je, že pokožka má fialový alebo modrý mramorovaný/sieťovaný vzhľad. U mnohých postihnutých osôb sú prítomné aj veľké lézie alebo úplná absencia kože v postihnutých oblastiach. Kožné abnormality CMTC sa môžu s vekom zlepšovať. Viac ako 50 % postihnutých jedincov má ďalšie súvisiace abnormality vrátane červených až červenofialových benígnych nádorov pozostávajúcich z množstva krvných ciev (nevus flammeus), stratu svalového tkaniva na jednej strane tela, zvýšený tlak tekutín v oku (glaukóm), úplnú alebo čiastočnú absenciu ruky alebo nohy, nedostatočný vývoj čeľuste alebo abnormálne zakrivenie nosa. Väčšina prípadov cutis marmorata telangiectatica congenita sa vyskytuje náhodne bez zjavného dôvodu.

 

Diagnostika

Diagnóza Adamsovho-Oliverovho syndrómu môže pripadať do úvahy už pri narodení dieťaťa na základe identifikácie charakteristických porúch pokožky hlavy a lebky, ktoré sa vyskytujú v súvislosti s malformáciami prstov na rukách a nohách. Diagnózu možno potvrdiť dôkladným klinickým zhodnotením, podrobnou anamnézou pacienta a rôznymi špecializovanými testmi, napríklad pokročilými zobrazovacími technikami. V niektorých prípadoch je možné zistiť chyby lebky alebo končatín pred narodením (prenatálne) napr. pomocou ultrazvuku.

 

Liečba

Liečba Adamsovho-Oliverovho syndrómu je zameraná na špecifické príznaky, ktoré sú zjavné u každého jedinca. Liečba si môže vyžadovať koordinované úsilie tímu odborníkov. V niektorých prípadoch je potrebné, aby pediatri, ortopedickí a plastickí chirurgovia, kardiológovia, klinickí farmaceuti a ďalší zdravotnícki pracovníci systematicky a komplexne plánovali liečbu postihnutého dieťaťa.

 

V mnohých prípadoch sa môžu defekty pokožky hlavy zahojiť bez liečby počas prvých mesiacov života. U postihnutých osôb, ktoré vykazujú základné chyby kostí lebky, môže byť potrebná lebečná chirurgia alebo iné zákroky. Lekári môžu navyše odporučiť nosenie prilby, aby sa u detí zabránilo úrazu hlavy a možnému poškodeniu abnormálne širokých krvných ciev.

 

Fyzioterapia, chirurgické zákroky alebo použitie umelých končatín (protéz) sa môže odporučiť deťom, ktoré vykazujú čiastočnú alebo úplnú absenciu prstov na rukách alebo na nohách. Okrem toho by postihnuté deti mali mať nárok na úplné lekárske vyšetrenie srdcových abnormalít, ktoré sú niekedy spojené s Adamsovým-Oliverovým syndrómom.

 

Genetické poradenstvo je pre postihnutých jednotlivcov a ich rodiny prínosom. Členovia rodiny s postihnutými osobami by sa tiež mali podrobovať pravidelným klinickým vyšetreniam, aby sa odhalili akékoľvek vlastnosti a fyzické príznaky, ktoré môžu potenciálne súvisieť s Adamsovým-Oliverovým syndrómom.

 

Článok vyšiel v časopise Farmakoviny, číslo 2, akademický rok 2020/2021. Celé číslo nájdete na odkaze: https://issuu.com/farmakoviny/docs/farmakoviny_66698db7058d29.

 

Zdroje:

 

https://rarediseases.org/rare-diseases/adams-oliver-syndrome/

https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5739/adams-oliver-syndrome

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5767801/

https://www.nature.com/articles/gim2000130

https://www.dermatologyadvisor.com/home/decision-support-in-medicine/dermatology/adams-oliver-syndrome/

Patel MS, Taylor GP, Bharya S, et al. Abnormal pericyte recruitment as a cause for pulmonary hypertension in Adams-Oliver syndrome. Am J Med Genet. 2004;129A:294-9.

Piazza AJ, Blackston D, Sola A. A case of Adams-Oliver syndrome with associated brain and pulmonary involvement: further evidence of vascular pathology? Am J Med Genet. 2004;130A:172-5.

Verdyck P, Holder-Espinasse M, Hul WV, Wuyts W. Clinical and molecular analysis of nine families with Adams-Oliver syndrome. Eur J Hum Genet. 2003;11:457-63.

Beekmans SJ, Wiebe MJ. Surgical treatment of aplasia cutis in the Adams-Oliver syndrome. J Craniofac Surg. 2001;12:569-72.

Unay B, Sarici SU, Gül D, Akin R, Gökçay E. Adams-Oliver syndrome: further evidence for autosomal recessive inheritance. Clin Dysmorphol. 2001;10:223-5.

Zapata HH, Sletten LJ, Pierpont ME. Congenital cardiac malformations in Adams-Oliver syndrome. Clin Genet. 1995;47:80-4.

Bamforth JS, Kaurah P, Byrne J, Ferreira P. Adams Oliver syndrome: a family with extreme variability in clinical expression. Am J Med Genet. 1994;49:393-6.

Dyall-Smith D, Ramsden A, Laurie S. Adams-Oliver syndrome: aplastia cutis congenita, terminal transverse limb defects and cutis marmorata telangiectatica congenita. Australas J Dermatol. 1994;35:19-22.

Frank RA, Frosch PJ. Adams-Oliver syndrome: cutis marmorata teleangiectatica congenita with multiple anomalies. Dermatology. 1993;187:205-8.

Chitayat D, Meunier C, Hodgkinson KA, Robb L, Azouz M. Acrania: a manifestation of the Adams-Oliver syndrome. Am J Med Genet. 1992;44:562-6.

Bork K, Pfeifle J. Multifocal aplasia cutis congenita, distal limb hemimelia, and cutis marmorata telangiectatica in a patient with Adams-Oliver syndrome. Br J Dermatol. 1992;127:160-3.