Archívny článok
Autor: Peter Novák
Criglerov-Najjarov syndróm
Criglerov-Najjarov syndróm je zriedkavé genetické ochorenie charakterizované neschopnosťou správne premieňať a vylučovať bilirubín z tela. Pri tomto ochorení až 50 % pacientov zomiera do jedného roka po pôrode a zvyšných 50 % trpí vážnym poškodením mozgu.
Bilirubín je oranžovožltý žlčový pigment, ktorý je hlavne vedľajším produktom prirodzenej degenerácie starých alebo opotrebovaných červených krviniek. Normálne sa bilirubín vytvorený pri tomto procese prevedie z nekonjugovanej formy na formu konjugovaného bilirubínu. U postihnutých jedincov tento proces nie je možný, pretože im chýba špecifický pečeňový enzým potrebný na metabolizáciu bilirubínu. Z tohto dôvodu sa u nich vyvíjajú abnormálne vysoké hladiny nekonjugovaného bilirubínu v krvi (hyperbilirubinémia).
Criglerov-Najjarov syndróm bol prvýkrát rozpoznaný u šiestich dojčiat troch párov, ktorí boli pokrvnými príbuznými. Tieto prípady boli zmienené v odbornej literatúre v roku 1952 doktormi Criglerom a Najjarom. V roku 1962 doktor Arias charakterizoval miernejšiu verziu tejto poruchy, ktorá sa dnes nazýva Criglerov-Najjarov syndróm typu II.
Charakteristickým znakom Criglerovho-Najjarovho syndrómu je trvalé žltnutie kože, slizníc a očných bielok. Existujú dve formy tejto poruchy. Criglerov-Najjarov syndróm typu I je charakterizovaný takmer úplným nedostatkom aktivity enzýmov a závažnými, dokonca život ohrozujúcimi príznakmi. Criglerov-Najjarov syndróm typu II je charakterizovaný čiastočnou enzýmovou aktivitou a miernejšími príznakmi. Obe formy sa dedia ako autozomálne recesívne znaky a sú spôsobené mutáciami alebo narušením génu UGT1A1.
Symptómy
Symptómy Criglerovho-Najjarovho syndrómu typu I sa prejavia krátko po narodení. U postihnutých detí sa objavuje silné a trvalé zožltnutie kože, slizníc a očných bielok (žltačka). Tieto príznaky pretrvávajú aj po prvých troch týždňoch života. Dojčatá sú vystavené riziku rozvoja kernicteru, tiež známeho ako bilirubínová encefalopatia, v priebehu prvého mesiaca života.
Kernicterus je potenciálne život ohrozujúci neurologický stav, pri ktorom sa v mozgu hromadia toxické hladiny bilirubínu a spôsobujú poškodenie centrálneho nervového systému. Medzi skoré príznaky kernicteru patrí nedostatok energie (letargia), vracanie, horúčka alebo neuspokojivý príjem potravy. Medzi ďalšie možné príznaky patrí absencia určitých reflexov (Moro reflex), mierne až silné svalové kŕče, pri ktorých sú hlava a päty ohnuté alebo klenuté dozadu a telo sa ohýba dopredu (opisthotonus), alebo nekontrolované mimovoľné pohyby svalov (spasticita). Okrem toho môžu postihnuté deti slabo sať, vyvíja sa u nich vysoký plač alebo sa prejavujú znížením svalového tonusu (hypotóniou).
Kernicterus môže mať aj miernejšie príznaky, akými sú neobratnosť, ťažkosti s jemnou motorikou a nedostatočný rozvoj zubnej skloviny, alebo môže viesť k závažným komplikáciám ako k strate sluchu, problémom so zmyslovým vnímaním, ku kŕčom a atetóze. Epizóda kernicteru môže nakoniec vyústiť do život ohrozujúceho poškodenia mozgu.
Aj keď sa kernicterus zvyčajne vyvíja skoro v detstve, v niektorých prípadoch sa u jedincov s Criglerovým-Najjarovým syndrómom typu I nemusí vyvinúť. Môže k nemu dôjsť až neskôr v detstve alebo v ranej dospelosti. U pacientov, u ktorých sa koncentrácia bilirubínu v krvi udržuje na bezpečných úrovniach vystavením svetlu, sa môže vyvinúť kernicterus v akomkoľvek veku, ak dôjde k prerušeniu liečby svetlom alebo k pridruženiu iných ochorení.
Criglerov-Najjarov syndróm typu II je miernejšia porucha ako typ I. U postihnutých detí sa vyvinie žltačka, ktorá sa zhoršuje v obdobiach, keď je dieťa choré či dlhšie nejedlo. U niektorých ľudí nebol syndróm diagnostikovaný, kým nedosiahli dospelosť. Kernicterus je zriedkavý pri Criglerovom-Najjarovom syndróme typu II, ale môže sa vyskytnúť najmä vtedy, keď je postihnutý jedinec chorý, neje alebo je v anestézii.
Príčiny
Criglerov-Najjarov syndróm je spôsobený mutáciou v géne UGT1A1. Gény poskytujú pokyny na tvorbu bielkovín, ktoré zohrávajú rozhodujúcu úlohu pri mnohých funkciách tela. Keď dôjde k mutácii génu, proteínový produkt môže byť chybný, neúčinný alebo chýbať úplne. V závislosti od funkcií konkrétneho proteínu môže mať mutácia vplyv na mnoho orgánových systémov tela vrátane mozgu.
Gén UGT1A1 obsahuje pokyny na vytvorenie (kódovanie) pečeňového enzýmu známeho ako uridínfosfát-glukuronozyltransferáza-1. Tento enzým je potrebný na konjugáciu a následné vylučovanie bilirubínu z tela.
Príznaky ochorenia sú spôsobené úplnou alebo čiastočnou absenciou tohto enzýmu, ktorá má za následok hromadenie nekonjugovaného bilirubínu v tele. Bilirubín cirkuluje v krvnej plazme v spojení s albumínom. Tento nekonjugovaný bilirubín je normálne absorbovaný v pečeňových bunkách a pomocou enzýmu UGT1A1 sa prevedie na vo vode rozpustný bilirubín-glukuronid (konjugovaný bilirubín), ktorý sa potom vylučuje žlčou. Žlč sa ukladá v žlčníku, odtiaľ prechádza do spoločného žlčovodu a potom do hornej časti tenkého čreva (duodenum), kde pomáha pri trávení. Väčšina bilirubínu sa vylučuje z tela stolicou. Keď hladina bilirubínu vystúpi dostatočne vysoko, môže prekonať hematoencefalickú bariéru, preniknúť do mozgového tkaniva a spôsobiť neurologické príznaky spojené s Criglerovým-Najjarovým syndrómom.
Rodičia detí s Criglerovým-Najjarovým syndrómom typu I môžu vykazovať určité poruchy metabolizmu bilirubínu. Nevykazujú však žiadne fyzické nálezy tejto poruchy, pretože majú iba jednu kópiu zmeneného génu UGT1A1.
Criglerov-Najjarov syndróm sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom. Genetické choroby sú určené kombináciou génov pre konkrétnu vlastnosť, ktorá sa nachádza na chromozómoch prijatých od otca a matky. Recesívne genetické poruchy sa vyskytujú, keď jedinec zdedí dve kópie abnormálneho génu pre rovnakú vlastnosť, jednu od každého rodiča. Ak jednotlivec zdedí jeden normálny gén a jeden gén pre túto chorobu, bude táto osoba prenášačom tejto choroby, ale obvykle nebude mať príznaky. Riziko postihnutia dieťaťa pre rodičov – nositeľov chybného génu je 25 % pri každom tehotenstve.
Rodičia, ktorí sú blízki príbuzní, majú vyššiu pravdepodobnosť, že budú mať rovnaký abnormálny gén, čo zvyšuje riziko recesívnej genetickej poruchy u ich detí. Criglerov-Najjarov syndróm postihuje mužov a ženy v rovnakom počte. Incidencia sa odhaduje na 1:750 000 až 1:1 000 000 v bežnej populácii. Mnoho vedcov sa domnieva, že porucha je často nediagnostikovaná alebo nesprávne diagnostikovaná, čo sťažuje určenie jej skutočnej frekvencie.
Diagnostika
U dojčiat s pretrvávajúcou žltačkou je možné podozrenie na diagnózu v priebehu prvých dní života. Diagnózu možno potvrdiť dôkladným klinickým zhodnotením, charakteristickými nálezmi, podrobnou anamnézou pacienta a špecializovaným vyšetrením. Napríklad u dojčiat s touto poruchou krvné testy odhalia abnormálne vysoké hladiny nekonjugovaného bilirubínu pri absencii zvýšených úrovní degenerácie červených krviniek (hemolýzy). Analýza žlče navyše neodhalí detekovateľné bilirubín-glukuronidy a analýza moču môže preukázať nedostatok bilirubínu.
Molekulárne genetické testovanie môže potvrdiť diagnózu Criglerovho-Najjarovho syndrómu. Dokáže zistiť mutácie v géne UGT1A1, o ktorých je známe, že spôsobujú poruchu, ale je k dispozícii iba ako diagnostická služba v špecializovaných laboratóriách.
Je dôležité rozlišovať Criglerov-Najjarov syndróm typu I a typu II. Podávanie fenobarbitalu alebo iného barbiturátu totiž znižuje hladinu bilirubínu v krvi jedincov postihnutých Criglerovým-Najjarovým syndrómom typu II, ale je neúčinné pre pacientov s Criglerovým-Najjarovým syndrómom typu I. Ide o dôležitú indikáciu na účely diferenciálnej diagnostiky.
Štandardná terapia
Liečba je zameraná na zníženie hladiny nekonjugovaného bilirubínu v krvi. Včasný zásah je nutný najmä pri type I, aby sa zabránilo rozvoju kernicteru počas prvých mesiacov života. Pretože Criglerov-Najjarov syndróm typu II je miernejší a reaguje na fenobarbital, liečba je odlišná.
Základom liečby Criglerovho-Najjarovho syndrómu typu I je agresívna fototerapia. Počas tohto postupu je holá pokožka vystavená intenzívnemu svetlu, zatiaľ čo oči sú chránené. Tento zásah pomáha meniť molekuly bilirubínu v koži tak, aby sa mohol vylučovať žlčou bez konjugácie. Ako postihnuté osoby starnú, zvyšuje sa telesná hmotnosť a pokožka hrubne, čo znižuje účinnosť fototerapie pri prevencii kernicteru. Dlho sa používalo fluorescenčné svetlo, ktoré má však nevýhody vrátane ultrafialového žiarenia. Niektorí lekári odporúčajú používať technológiu diód emitujúcich svetlo (LED), ktorá využíva modré svetlo. Túto technológiu je možné prispôsobiť konkrétnej úrovni liečby potrebnej pre jednotlivca a nevystavuje ľudí ultrafialovému žiareniu. Nie je však široko dostupný. Vystavenie pokožky slnečnému žiareniu je takisto veľmi účinné.
Infekcie, epizódy horúčok a iné druhy chorôb by sa mali liečiť okamžite, aby sa znížilo riziko vzniku kernicteru u postihnutého jedinca.
Plazmaferéza sa používa na rýchle zníženie hladiny bilirubínu v krvi. Ide o metódu odstraňovania nežiaducich látok (toxínov, metabolických látok a zložiek plazmy) z krvi. Počas plazmaferézy sa postihnutému jedincovi odstráni krv a krvné bunky sa oddelia od plazmy. Plazma sa potom nahradí inou ľudskou plazmou a krv sa transfunduje späť do organizmu.
Transplantácia pečene je jedinou definitívnou liečbou pre jedincov s Criglerovým-Najjarovým syndrómom typu I. Transplantácia pečene má nevýhody, akými sú cena, obmedzená dostupnosť darcu, potreba dlhodobého užívania imunosupresív a riziko odmietnutia transplantátu. Niektorí lekári odporúčajú transplantáciu pečene, ak dojčatá alebo deti so silne zvýšenými hladinami nekonjugovaného bilirubínu nereagujú na inú liečbu (refraktérna hyperbilirubinémia), alebo ak dôjde k progresii neurologických príznakov. Iní lekári sa domnievajú, že transplantácia pečene by sa mala vykonať pred dospievaním ako preventívna liečba skôr, ako môže dôjsť k poškodeniu mozgu v dôsledku skorého nástupu kernicteru.
Criglerov-Najjarov syndróm typu II reaguje na liečbu fenobarbitalom. V niektorých prípadoch počas epizódy závažnej hyperbilirubinémie môžu ľudia s Criglerovým-Najjarovým syndrómom typu II potrebovať fototerapiu. Niektorí postihnutí jedinci nemusia vyžadovať žiadne ošetrenie, ale mali by byť pravidelne sledovaní.
U postihnutých osôb a ich rodín sa odporúča genetické poradenstvo. Nevyhnutná je tiež psychosociálna podpora pre celú rodinu. Iná liečba je symptomatická a podporná.
Inovatívne terapie
V súčasnosti prebiehajú výskumy vrodených chýb metabolizmu vrátane Criglerovho-Najjarovho syndrómu. Vedci študujú príčiny týchto porúch a pokúšajú sa navrhnúť enzýmové substitučné terapie (ERT), ktoré by mohli vrátiť chýbajúce alebo deficitné enzýmy do tela. ERT bola úspešná pri liečbe ďalších metabolických porúch a prebieha výskum zameraný aj na vývoj ERT pre Criglerov-Najjarov syndróm.
Génová terapia môže byť tiež ďalším prístupom k terapii jedincov s Criglerovým-Najjarovým syndrómom. V génovej terapii je defektný gén prítomný u pacienta nahradený normálnym génom, ktorý umožní produkciu aktívneho enzýmu a zabráni rozvoju a progresii daného ochorenia. Génový prenos môže byť trvalý a viesť k úplnému vyliečeniu choroby. V súčasnosti je však potrebné vyriešiť niektoré technické ťažkosti, aby bolo možné obhajovať tento typ génovej terapie. Pri liečbe Criglerovho-Najjarovho syndrómu typu 1 sa uvažuje aj o iných typoch génového prenosu, ktoré môžu znížiť hladinu bilirubínu limitovane na niekoľko rokov.
Vedci taktiež skúmajú prospešnosť transplantácie pečeňových buniek (hepatocytov). Pretože pečeň je u jedincov s Crigler-Najjarovým syndrómom štruktúrne zdravá, vedci skúmajú možnosť transplantácie hepatocytov ako čiastočnej korekcie nedostatku enzýmu UGT1A1. Na stanovenie dlhodobej účinnosti tejto liečby sú potrebné ďalšie štúdie. Rovnako ako transplantácia pečene, aj transplantácia hepatocytov vyžaduje dlhodobú liečbu imunosupresívami.
Článok vyšiel v časopise Farmakoviny, číslo 3, akademický rok 2020/2021. Celé číslo nájdete na odkaze: https://issuu.com/farmakoviny/docs/farmakoviny_marec_2021.
Zdroje:
Jansen PL (December 1999). "Diagnosis and management of Crigler–Najjar syndrome". European Journal of Pediatrics. 158 (Suppl 2): S89–S94.
Memon N, Weinberger BI, Hegyi T, Aleksunes LM. Inherited disorders of bilirubin clearance. Pediatr Res. 2016;79(3):378-386.
Van Dijk R, Beuers U, Bosma PJ. Gene replacement therapy for genetic hepatocellular jaundice. Clin Rev Allergy Immunol. 2015;48:243-253.
Sticova E, Jirsa M. New insights in bilirubin metabolism and their clinical implications. World J Gastroenterol. 2013;196398-6407.
Strauss KA, Robinson DL, Vreman HJ, et al. Management of hyperbilirubinemia and prevention of kernicterus in 20 patients with Crigler-Najjar disease. Eur J Pediatr. 2006;165:306-319.
Sappal BS, Ghosh SS, Shneider B, et al. A novel intronic mutation results in the use of a cryptic splice acceptor site within the coding region of UGT1A1, causing Crigler-Najjar syndrome type I. Mol Genet Metab. 2002;75:134-42.
Jansen PL. Diagnosis and management of Crigler-Najjar syndrome. Eur J Pediatr. 1999;158 Suppl 2:S89-94
Sampietro M, Iolascon A. Molecular pathology of Crigler-Najjar type I and type II and Gilbert’s syndromes. Haematologica. 1999;84:150-57.