Archívny článok
Autor: Martina Podžubanová
Priekopníčka nukleárnej medicíny
Historické okienko
FDG nie je práve molekula, s ktorou sa stretávame každý deň. Tejto zlúčenine však vďačíme za mnohé. Po svojej syntéze na prelome šesťdesiatych a sedemdesiatych rokov 20. storočia našla uplatnenie vo výskume v oblasti neurovied a spôsobila revolúciu v diagnostike ochorení pomocou pozitrónovej emisnej tomografie. Ako presne na organizmus pôsobí, kto objavil jej pravý potenciál a čo vlastne skratka FDG znamená? Dočítate sa v článku.
(18F)-fludeoxyglukóza, chemickým názvom 2-deoxy-2-[18F]fluórglukóza alebo jednoducho FDG je látka štruktúrne podobná D-glukóze. Rozdiely medzi nimi predstavuje absencia hydroxylovej skupiny na uhlíku číslo 2 v molekule FDG, ktorá je nahradená atómom vodíka, a prítomnosť atómu fluóru s nukleónovým číslom 18, ktorý zase nahrádza pôvodne naviazaný atóm vodíka v glukóze. 18F je rádioaktívna látka s dobou polpremeny 110 minút, premieňa sa na stabilný izotop kyslíka 18O. FDG v súčasnosti patrí titul najpoužívanejšieho rádiofarmaka v pozitrónovej emisnej tomografii.
Zrodenie FDG
Historicky prvá syntéza 2-deoxy-2-fluórglukózy sa uskutočnila len na skok od Bratislavy. V roku 1968 sa o ňu zaslúžila trojica vedcov pôsobiacich na Karlovej univerzite v Prahe Jozef Pacák, Zdeněk Točík a Miloslav Černý, ktorí sa vtedy venovali štúdiu 1,6-anhydro-β-D-glukopyranózy. V čase jej prvej syntézy ešte nešlo priamo o molekulu so zabudovaným rádioaktívnym atómom fluóru. O vloženie rádionuklidu sa zhruba v polovici sedemdesiatych rokov postarali hlavne Alfred Wolf, Joanna Fowler a Tatsuo Ido pôsobiaci v Národnom laboratóriu Brookhaven v New Yorku. Vedeckí pracovníci skúmali v rámci spolupráce s Pennsylvánskou univerzitou vývoj rôznych rádioaktívne značených analógov 2-deoxy-D-glukózy, ktoré by neskôr mohli byť potenciálne použité v štúdiu metabolizmu glukózy v mozgu. Okrem FDG vyvinuli aj fluórom značenú manózu a rovnako aj glukózu značenú nestabilným izotopom uhlíka 14C. Paralelne s Wolfovým tímom pracovala na univerzite aj skupina vynálezcov, ktorým sa podarilo skonštruovať vysoko energetické kolimátory (optické spojné sústavy, ktoré vytvárajú rovnobežné svetelné zväzky), ktoré im umožnili zhotovovať prvé snímky za použitia FDG. Ďalšie experimenty na seba nenechali dlho čakať.
Elegantné a jednoduché
V roku 1976 iránsko-americký lekár Abass Alavi podal FDG dvom zdravým dobrovoľníkom. Prvý dobrovoľník podstúpil tomografické vyšetrenie mozgu, druhému bol vyhotovený záznam z celotelového skenovania siahajúci od hlavy do výšky stehien. Na výsledných snímkach jasne vidno zosilnenú koncentráciu FDG hlavne v šedej hmote mozgu. Dnes vieme v celku uspokojivo vysvetliť, prečo tomu tak bolo. FDG je ako analóg glukózy v organizme vychytávaná predovšetkým tkanivami s vysokou spotrebou glukózy – medzi ne patrí aj tkanivo mozgu, hnedé tukové tkanivo, tkanivo obličiek či nádorové bunky. Po prestupe do buniek je molekula FDG fosforylovaná, čím stráca schopnosť opätovného prestupu cez cytoplazmatickú membránu bunky, keďže je už polárna. Normálna fyziologická glukóza (presnejšie glukóza-6-fosfát) podlieha vo vnútri bunky metabolickým procesom v závislosti od aktuálnych potrieb bunky a celého organizmu (napríklad degradácii vplyvom enzýmov glykolýzy za účelom získania ATP). Glukóza s naviazaným atómom fluóru však metabolizovaná nie je. Výsledkom je hromadenie FDG v tkanivách, obzvlášť v tých, ku ktorým má glukóza (a teda aj FDG) silnú afinitu. Rádioaktívna FDG zároveň emituje žiarenie, ktoré je vhodne zvoleným prístrojom zachytené a lokalizované a umožňuje tak vyskladať obraz konkrétneho orgánu, v ktorom je FDG nakumulovaná. Môže sa tu vynoriť otázka – nie je nahromadenie FDG v bunkách škodlivé? Odpoveďou je krátka doba polpremeny rádionuklidu 18F. Nestabilný fluór sa pomerne rýchlo premieňa na stabilnejší izotop kyslíka 18O (ako sme spomínali na začiatku, doba polpremeny fluóru 18F je 110 minút a podobne sa správa aj FDG) a anión kyslíka následne z prostredia prijme katión vodíka H+, čím sa z FDG stane obyčajná molekula glukózy, ktorá môže byť v bunke normálne utilizovaná.
Dr. Alavi si potenciál novej molekuly uvedomil veľmi skoro. Zároveň sa však okrem nej, našťastie pre mnohých, zaujímal aj o čosi iné. Len rok pred jeho výskumom, v roku 1975, sa skupine pôsobiacej na Washingtonskej univerzite zahŕňajúcej pracovníkov Michel Ter-Pogossian, Michael Phelps, Edward Hoffmann a Nizar Mullani podarilo vyvinúť technológiu, ktorú sami pomenovali názvom transaxiálna pozitrónová emisná tomografia pre nukleárne zobrazovanie. Bol to prvý predchodca súčasných PET skenerov.
Prvý záznam z celotelového FDG skenovania.
Zdroj:
-Fluorodeoxyglucose.jpg){kind=link}
Pozitrónová emisná tomografia, skrátene PET, je jednou z najdôležitejších zobrazovacích techník v medicíne. Je založená na princípe anihilácie, teda fúzie elektrónu a pozitrónu. Niektoré rádiofarmaká, napríklad FDG, sú β+ žiaričmi a emitujú pozitróny. Vyžiarený pozitrón preletí istú vzdialenosť (rádovo milimetre) a po strate časti svojej kinetickej energie narazí do elektrónu valenčnej vrstvy niektorého zo susedných atómov. Pri strete elektrónu a pozitrónu dôjde k spomínanej anihilácii a vzniknú dva fotóny, ktorých dráhy letu zvierajú približne 180°. Fotóny sú zachytené scintilačným detektorom, ktorý je už priamou súčasťou PET skenera. Scintilátor vie fotóny detegovať a vzhľadom na stabilnú veľkosť uhla, ktorý letové dráhy dvojice fotónov zvierajú, dokáže prístroj určiť konkrétne miesto, v ktorom k anihilácii došlo. Keďže PET skener má cylindrický tvar a scintilačné detektory sa okolo pacienta nachádzajú v kruhu, dvojica oproti sebe postavených detektorov vždy zachytí signál z konkrétnej anihilácie a súbor všetkých týchto signálov nám umožňuje získať presné informácie o lokalizácii rádiofarmaka v organizme. PET sa využíva predovšetkým v onkológii a v neurológii.
Z nepochopeného uznávaným
Abass Alavi so svojím výskumom využitia FDG v PET v rámci diagnostiky ochorení dlho nemohol získať pochopenie vedeckej a klinickej obce. Snímky zhotovené pomocou prvých PET skenerov boli veľmi hmlisté a nejasné a mnohí potenciál týchto prístrojov štvrť storočia spochybňovali. Rokmi vývoj PET skenerov ale napredoval a záznamy z nich získané boli čoraz presnejšie. FDG si vďaka PET získala povesť spoľahlivej diagnostickej molekuly a PET sa zase najmä vďaka FDG rozvinula do na začiatku nepredstaviteľných rozmerov. Dr. Alavi sa svojimi priekopníckymi metódami zaslúžil o zavedenie množstva nových diagnostických metód zahŕňajúcich PET a aj nových typov rádiofarmák do praxe. Ako prvý napríklad použil jód 123I v diagnostike rakoviny štítnej žľazy či MIBG pri diagnostike feochromocytómu. V súčasnosti je PET často kombinovaná aj s inými zobrazovacími technikami (najmä s CT a MRI) a PET-CT skener bol v roku 2000 časopisom Time vyhlásený za medicínsky vynález roka. Po rokoch od vynájdenia na prvý pohľad nijako významnej zobrazovacej metódy a zvláštnym spôsobom modifikovanej molekuly glukózy sa tak ukazuje, že často aj prostriedky, ktorými práve disponujeme a ktoré samy osebe zatiaľ nemajú veľké využitie, nás dokážu doviesť k novým myšlienkam a vynálezom a môžu tak ďaleko presiahnuť naše očakávania.
Článok vyšiel v časopise Farmakoviny, číslo 2, akademický rok 2019/2020. Celé číslo nájdete na odkaze: https://issuu.com/farmakoviny/docs/farmakoviny_december_2019.
Zdroje:
HAVRÁNEK E. a kol. Rádiofarmaká. 1. vyd. Bratislava: Vydavateľstvo UK, 2017. 205 s. ISBN 978-80-223-4139-4
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29550853
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/01.RES.44.1.127
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jlcr.2580140204
http://tech.snmjournals.org/content/25/1/4.full.pdf
https://www.newworldencyclopedia.org/entry/Positron_emission_tomography
https://pubs.rsc.org/en/Image/Get?imageInfo.ImageType=GA&imageInfo.ImageIdentifier.ManuscriptID=...