Pondelkový pokec s Peťom
Autor: Peter Novák
O myšiach a ľuďoch, migrénach a vakcínach
Ahojte, kamaráti, farmaceuti, zdravotníci alebo všetci tí, ktorí máte radi zdravotnícke témy a chcete byť vždy informovaní o tom, čo sa aktuálne vo svete zdravotníctva deje. V dnešnom diele pondelkového pokecu sa spolu pozrieme na novú nehormonálnu mužskú antikoncepciu, predstavíme si nové genetické rizikové faktory migrény a na záver sa spolu pozrieme na novú potenciálnu vakcínu proti RSV vírusu. Poďme na to.
Nehormonálna mužská antikoncepcia môže zabrániť tehotenstvu bez nežiaducich účinkov
Nehormonálna mužská antikoncepcia účinne zabraňuje otehotneniu u myší a bez akýchkoľvek zjavných nežiaducich účinkov, naznačujú výsledky prezentovanej štúdie. Išlo by tak o prídavok v ponuke antikoncepčných prostriedkov pre mužov k jediným dvom účinným možnostiam, a to mužskému kondómu a vazektómii. Kondómy sú však vhodné len na jedno použitie a sú náchylné na zlyhanie, zatiaľ čo vazektómia je chirurgický zákrok, ktorý sa považuje za trvalú formu mužskej sterilizácie. Hoci vazektómiu možno niekedy zvrátiť, ide o nákladný a nespoľahlivý proces. Formy orálnej antikoncepcie sú obmedzené na ženy, pričom väčšina z nich je hormonálna. „Vedci sa už desaťročia pokúšajú vyvinúť účinnú mužskú perorálnu antikoncepciu, ale na trhu stále nie sú žiadne schválené tabletky,“ povedal doktor Abdullah Al Noman, ktorý na stretnutí prezentoval výsledky a je postgraduálnym študentom Inštitútu pre Therapeutics Discovery and Development na University of Minnesota. „Chceli sme vyvinúť nehormonálnu mužskú antikoncepciu, aby sme sa vyhli týmto vedľajším účinkom.“ Väčšina testovaných zlúčenín sa zameriava na mužský pohlavný hormón testosterón, čo môže viesť k nepriaznivým účinkom ako depresia, zvýšená hladina LDL cholesterolu a prírastok hmotnosti. Nehormonálna antikoncepcia sa líši tým, že sa zameriava na proteín nazývaný receptor kyseliny retinovej alfa (RAR-α). Proteín je jedným z troch jadrových receptorov, ktoré viažu kyselinu retinovú, formu vitamínu A, ktorá hrá kľúčovú úlohu pri raste buniek a diferenciácii, ktorá zahŕňa tvorbu spermií v embryonálnom vývoji. Odstránenie RAR receptora u samcov myší ich robí sterilnými a neexistujú žiadne zjavné nežiaduce účinky, ktoré by výskumníci zaznamenali. Ďalší výskumníci vyvinuli perorálnu zlúčeninu, ktorá inhibuje všetkých troch členov rodiny RAR a spôsobuje reverzibilnú sterilitu u samcov myší. Tím v tejto štúdii sa však chcel špecificky zamerať na receptor RAR-α, pretože je najmenej pravdepodobné, že spôsobí nežiaduce účinky. Výskumníci študovali kryštálové štruktúry RAR-α, β a γ, ktoré boli naviazané na kyselinu retinovú, a identifikovali štrukturálne rozdiely v spôsoboch, akými sa tieto tri receptory viažu na ich spoločný ligand. Vedci navrhli a syntetizovali približne 100 zlúčenín a vyhodnotili ich schopnosť selektívne inhibovať RAR-α v bunkách. Špecifická identifikovaná zlúčenina bola YCT529, ktorá inhibovala RAR-α takmer 500-krát viac ako RAR-β a -y. Keď sa myšiam podával YCT529 perorálne počas 4 týždňov, dramaticky znížil počet spermií a bol na 99 % účinný pri prevencii tehotenstva. Asi 4 až 6 týždňov po vysadení zlúčeniny mohli myši opäť splodiť mláďatá. YCT529 sa začne testovať na ľuďoch v treťom alebo štvrtom štvrťroku 2022 a vyšetrovatelia uviedli, že skúmajú aj ďalšie zlúčeniny.
Viac sa dočítate: https://interestingengineering.com/birth-control-pill-men
Bortezomib zlepšuje prežitie u detí s novodiagnostikovým T-lymfoblastickým lymfómom
Pridanie proteazómového inhibítora bortezomibu k chemoterapii výrazne zlepšilo celkové prežívanie u detí a mladých dospelých s novodiagnostikovaným T-bunkovým lymfoblastickým lymfómom (T-LL), hovorí štúdia, ktorú vykonala Children’s Oncology Group (COG). Fáza 3 klinickej štúdie, ktorú viedli vyšetrovatelia z Detskej nemocnice vo Philadelphii (CHOP), tiež zistili, že ožarovanie by sa dalo eliminovať u 90 % detí s T-bunkovou akútnou lymfoblastickou leukémiou (T-ALL), ak sa zintenzívni režim chemoterapie. „Výsledky tejto štúdie majú potenciál zmeniť štandard starostlivosti o pacientov s T-bunkovým lymfoblastickým lymfómom a T-bunkovou akútnou lymfoblastickou leukémiou,“ povedal David Teachey, MD, riaditeľ klinického výskumu v Centre pre výskum detskej rakoviny na CHOP. „Údaje ukazujú, že väčšina pacientov s T-ALL už nepotrebuje na vyliečenie kraniálne ožarovanie, a tiež naznačujú, že bortezomib by sa mal považovať za súčasť nového štandardu starostlivosti o novodiagnostikovaných pacientov s T-bunkovým lymfoblastickým lymfómom.“ S pokrokom v liečbe sa celkové prežitie u detí s T-ALL a T-LL približuje k prežitiu akútnej lymfoblastickej leukémie B-buniek a lymfoblastického lymfómu B-buniek, pričom miera prežitia za 5 rokov je približne 85 %. Štúdie COG sa zameriavajú na rôzne stratégie na prevenciu relapsu u novodiagnostikovaných jedincov. Stratégie zahŕňajú zavádzanie nových liekov a liečebných postupov, zintenzívnenie chemoterapie a spresnenie stratifikácie rizika. Výsledky klinickej štúdie COG fázy 3 AALL0434 ukázali, že väčšina detí s T-ALL podstúpila kraniálnu rádioterapiu (CRT), ktorá môže spôsobiť dlhodobé nežiaduce udalosti vrátane mozgových nádorov, neurokognitívneho poklesu a ďalšej rakoviny. Výskumníci počas štúdie ďalej upravili liečbu použitím steroidného dexametazónu namiesto prednizónu počas chemoterapie a pridaním dvoch ďalších dávok pegaspargázy s cieľom eliminovať CRT u väčšiny jedincov s T-ALL. „Pred touto štúdiou boli jedinými liekmi, ktoré zlepšili prežitie novodiagnostikovaných pacientov s T-ALL/T-LL, cytotoxické chemoterapeutiká. Úspech bortezomibu v tejto štúdii by mohol potenciálne zmeniť prístup k liečbe T-LL v prvej línii,“ uviedol vo vyhlásení MD Stephen Hunger, vedúci oddelenia onkológie a riaditeľ Centra pre výskum detskej rakoviny. Aj keď sa celkové výsledky u jedincov s T-ALL s bortezomibom štatisticky významne nezlepšili, výskumníci boli schopní eliminovať CRT takmer u všetkých jedincov s T-ALL na bortezomibe a stále dosahovali vynikajúce výsledky u väčšiny jedincov.
Viac sa dočítate: https://www.chop.edu/news/chop-led-study-finds-bortezomib-improves-survival-children-newly-diagnosed-t-cell-lymphoblastic
Nové genetické rizikové faktory objavené v štúdii migrény
Nový výskum biologického základu migrény viac ako strojnásobil počet známych genetických rizikových faktorov pre tento stav. Analýza, ktorá je doteraz najväčšou genómovou štúdiou migrény, podľa vyšetrovateľov pridáva ďalšie dve genetické oblasti, ktoré obsahujú cieľové gény nedávno vyvinutých liekov špecifických pre migrénu. Štúdia zahŕňala skupiny zaoberajúce sa výskumom migrény v Európe, Austrálii a Spojených štátoch amerických s údajmi od viac ako 873 000 účastníkov štúdie, z ktorých 102 000 malo migrénu. Predchádzajúce výskumy ukázali, že genetické faktory nesmierne prispievajú k riziku rozvoja migrény. Diskutovalo sa však o tom, či dva hlavné typy migrény, migréna s aurou a migréna bez aury, majú aj podobné genetické pozadie. Pre súčasnú štúdiu použil výskumný tím veľký súbor genetických údajov pre celogenómovú asociačnú štúdiu (GWAS), ktorá im umožňuje hľadať genetické varianty, ktoré boli bežnejšie u tých, ktorí mali migrénu vo všeobecnosti, oproti tým, ktorí mali jeden z dvoch hlavných typov migrény. „Okrem toho, že naša štúdia zahŕňa desiatky nových oblastí genómu pre cielenejšie skúmanie, naša štúdia poskytuje prvú zmysluplnú príležitosť na vyhodnotenie zdieľaných a odlišných genetických komponentov v dvoch hlavných podtypoch migrény,“ uviedla prvá autorka štúdie Heidi Hautakangas z Inštitútu Institute for Molecular Medicine Finland na University of Helsinki. Výsledky štúdie podporili myšlienku, že migrénu spôsobujú neurónové aj vaskulárne genetické faktory, čo podľa výskumníkov naznačuje, že migréna môže byť neurovaskulárna porucha. Ďalej poznamenali, že na boj proti migréne sú potrebné nové druhy liečby, pričom zdôraznili, že kľúčovým zistením štúdie je identifikácia oblastí rizika genómu obsahujúcich gény, ktoré kódujú ciele pre nedávno vyvinuté terapeutiká špecifické pre migrénu. Jedna z novo identifikovaných oblastí obsahuje gény CALCA/CALCB kódujúce peptid súvisiaci s génom pre kalcitonín, čo je molekula zapojená do záchvatov migrény a blokovaná nedávno zavedenými liekmi na migrénu s inhibítormi CGRP. Okrem toho ďalšia riziková oblasť pokrýva gén HTR1F kódujúci receptor sérotonínu 1F, ktorý je tiež cieľom nových liekov špecifických pre migrénu. „Tieto dve nové asociácie v blízkosti génov, na ktoré sa už zameriavajú účinné lieky na migrénu, naznačujú, že medzi novými genómovými oblasťami by mohli existovať ďalšie potenciálne ciele na lieky, a poskytujú jasné zdôvodnenie budúcich genetických štúdií s ešte väčšími veľkosťami vzoriek,“ povedal vedúci štúdie Matti Pirinen, MD, vedúci skupiny z Institute for Molecular Medicine Finland.
Viac sa dočítate: https://www.nature.com/articles/s41588-021-00990-0
Inhibítory PARP hrajú dôležitú úlohu v prvej línii v opakovanej udržiavacej liečbe rakoviny vaječníkov
S deviatimi novými inhibítormi polyadenozíndifosfát-ribózopolymerázy (PARP), ktoré boli schválené na liečbu rakoviny vaječníkov za posledných šesť rokov, narastajúce množstvo údajov odhaľuje, že inhibícia PARP, ako udržiavacia liečba v prvej línii, tak aj rekurentná udržiavacia liečba, je dôležitá pre mnohé pacientky s rakovinou vaječníkov. Na výročnom stretnutí Spoločnosti gynekologickej onkológie 2022 o rakovine u žien diskutovali odborníci o údajoch o olaparibe, niraparibe a rukaparibe pri rakovine vaječníkov. Moderátorka Bhavana Pothuri, MD, MS, poznamenala, že medián prežitia bez progresie u pacientiek s rakovinou vaječníkov, ktoré nedostávajú udržiavaciu liečbu, je žalostný. Pri udržiavacej liečbe však štúdie zistili, že pacientky môžu žiť bez progresie niekoľko rokov. V rámci udržiavacej terapie v prvej línii je inhibícia PARP najúčinnejšia u pacientiek so seróznym karcinómom vaječníkov vysokého stupňa. Toto je najbežnejšia histológia pri rakovine vaječníkov a je pozoruhodná defektmi v oprave DNA. Okrem toho až 22 % seróznych rakovín vysokého stupňa má mutácie BRCA a celkovo 50 % má defekty v homológnej rekombinácii. S ohľadom na toto pozadie Pothuri preskúmala pozoruhodné údaje z niekoľkých nedávnych štúdií. Štúdia SOLO-1 skúmala udržiavaciu terapiu olaparibom v prvej línii u pacientov so seróznym alebo endometrioidným karcinómom vysokého stupňa 3/4 podľa FIGO. Výskumníci zistili, že 60,4 % pacientov bolo bez progresie po troch rokoch v ramene s olaparibom v porovnaní s 26,9 % pacientov v kontrolnom ramene. Štúdia PRIMA skúmala udržiavaciu liečbu niraparibom v porovnaní s placebom u pacientov s vysokým rizikom po podaní prvej línie chemoterapie na báze platiny. Účastníci boli liečení tri roky alebo do progresie ochorenia s primárnym koncovým ukazovateľom prežitia bez progresie. V tejto štúdii výskumníci zistili 57 %-né zníženie rizika relapsu alebo smrti s niraparibom a pomer rizika 0,43 v skupine s pozitívnou homológnou rekombináciou (HRD). Zistili tiež pomer rizika 0,62 v celkovej populácii. Nakoniec štúdia PAOLA-1 skúmala udržiavaciu liečbu olaparibom v kombinácii s bevacizumabom u pacientiek s novodiagnostikovaným karcinómom vaječníkov. Najmä v týchto údajoch výskumníci našli pomer rizika 0,33 v skupine pacientov, ktorí boli HRD-pozitívni s nádorovými mutáciami BRCA. „Celkovo sú inhibítory PARP dobre tolerované a najčastejšími vedľajšími účinkami sú nevoľnosť, únava a myelosupresia,“ povedala Pothuri. „Väčšina z nich je naozaj dobre zvládnutá s pozastavením dávky alebo znížením dávky.“ Usmernenia Americkej spoločnosti klinickej onkológie pre inhibíciu PARP v rámci udržiavacej terapie v prvej línii špecifikujú, že niraparib by sa mal ponúknuť všetkým pacientom s epiteliálnym karcinómom vaječníkov v štádiu 3/4, ktorí mali úplnú alebo čiastočnú odpoveď na chemoterapiu na báze platiny. Olaparib sa má ponúknuť pacientom s nádorovými mutáciami BRCA. Okrem toho môžu lekári zvážiť ponuku olaparibu a bevacizumabu pacientom s nádorovými mutáciami BRCA alebo genetickou nestabilitou, ak reagovali na bevacizumab s chemoterapiou.
Viac sa dočítate: Oaknin A, Backes F, Pothuri B. PARP Inhibitors Across the Ovarian Cancer Disease Continuum. Presented at: Society of Gynecologic Oncology 2022 Annual Meeting on Women’s Cancer. March 20, 2022.
FDA udelila označenie Breakthrough Therapy kandidátovi na vakcínu proti RSV
FDA udelila označenie Breakthrough Therapy kandidátovi vakcíny Pfizer PF-06928316 (RSVpreF) na prevenciu ochorenia dolných dýchacích ciest spôsobeného respiračným syncyciálnym vírusom (RSV) u jedincov vo veku 60 rokov alebo starších. Označenie je primárne založené na pozitívnych výsledkoch štúdie proof-of-concept fázy 2a analyzujúcej bezpečnosť, imunogenicitu a účinnosť jednorazovej dávky 120 µg RSVpreF v modeli ľudskej vírusovej expozície medzi zdravými dospelými vo veku 18 až 50 rokov. „Dnešné rozhodnutie je významným krokom vpred v našom úsilí pomôcť chrániť zraniteľné skupiny obyvateľstva, najmä starších dospelých, pred určitými potenciálne závažnými respiračnými ochoreniami vrátane RSV,“ uviedla Kathrin U. Jansen, PhD, senior viceprezidentka a vedúca oddelenia výskumu a vývoja vakcín v spoločnosti Pfizer Inc. „Klinická a ekonomická záťaž RSV predstavuje kritickú potrebu a tešíme sa na náš pokračujúci dialóg s FDA s cieľom urýchliť vývoj našej kandidátskej vakcíny proti RSV.“ RSV je nákazlivý vírus a bežná príčina respiračného ochorenia, ktoré môže postihnúť dýchacie cesty a pľúca infikovaných jedincov a je potenciálne život ohrozujúci pre dojčatá. Podľa spoločnosti Pfizer je vakcína RSVpreF založená na základných vedeckých objavoch, ako sú zistenia Národného inštitútu zdravia (NIH), ktoré podrobne opisujú kryštálovú štruktúru prefúzie F, životne dôležitej formy vírusového fúzneho proteínu (F), ktorý RSV používa na útok na ľudské bunky. Výskum NIH zistil, že protilátky špecifické pre prefúznu formu majú vysokú účinnosť pri prevencii vírusovej infekcie. To naznačuje, že prefúzna vakcína na báze F môže poskytnúť optimálnu ochranu proti RSV, hovorí spoločnosť Pfizer. Na základe tohto objavu výrobca vyhodnotil niekoľko verzií vírusového proteínu, pričom identifikoval kandidátov, ktorí počas predklinického hodnotenia vyvolali silnú antivírusovú imunitnú odpoveď. RSVpreF je vyrobený z dvoch preF proteínov vybraných na optimalizáciu ochrany proti RSV A a B. Začiatkom tohto mesiaca FDA udelila prelomovú terapiu RSVpreF na prevenciu ochorení dolných dýchacích ciest spojených s RSV u dojčiat od narodenia do 6 mesiacov aktívnou imunizáciou tehotných žien. Rozhodnutie bolo založené na výsledkoch fázy 2b koncepčnej štúdie RSVpreF v dvojito zaslepenej, globálnej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá hodnotila imunogenicitu a bezpečnosť vakcíny u zdravých tehotných žien vo veku 18 až 49 rokov a ich dojčiat. V septembri 2021 spoločnosť Pfizer iniciovala stále prebiehajúcu fázu 3 klinickej štúdie RENOIR, štúdia účinnosti vakcíny RSV u starších dospelých imunizovaných proti RSV chorobe, ktorá analyzovala účinnosť, imunogenicitu a bezpečnosť jednorazovej dávky RSVpreF u dospelých 60 rokov veku a starších. Najnovšie údaje pre test sa očakávajú v prvej polovici roku 2022, pričom Pfizer výsledky predstaví a zverejní čo najskôr.
Viac sa dočítate: https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-granted-fda-breakthrough-therapy-designation-0